Источники NAD+. Тонкости в метаболомике образования NAD из метаболита триптофана. Органические кислоты: квинолиновая к- та и пиколиновая к-та- корреляция с дефицитами NAD+. Начало: разбор прекурсоров NAD+

Из этих четырех молекул только NAD+ может быть синтезирован самостоятельно по пути кинуренина, в то время как для генерации NADH, NADP+ и NADPH требуется NAD+ в качестве исходного предшественника.

Поддержание внутриклеточных уровней NAD+ имеет ключевое значение для: 

• регуляции репарации ДНК
• детоксификации
• регулирования ЗДОРОВОГО метаболизма
• гибели клеток
• иммунных реакциях
• деятельности сиртуинов
• для терапевтического вмешательства при дегенеративных заболеваний.

Терапия NAD+ сама по себе не является мифическим  «эликсиром жизни», ее основопологающая роль в клеточной энергетике, ядерной передаче сигналов и жизнеспособности предпологает, что она может быть КЛЮЧЕВЫМ компонентом.

На сегодняшний момент обнаружено несколько прекурсоров NAD+. К ним относятся:

• аминокислота триптофан
• три формы витамина B3:
  1. Никотиновая кислота (ниацин)
  2. Никотинамид
  3. Никотинамид рибозид.

Катаболизм триптофана по пути кинуренина может привести к синтезу NAD+. Когда наш диетический триптофан ограничен эффективность превращения триптофана в NAD+ снижается ниже общепринятого коэффициента конверсии 60:1.

Образование NAD+ из триптофана ингибируется (тормозится) недостаточным уровнем витамина B6, так как кинурениназа зависит от пиридоксил-5'-фосфата (витамин B6) в качестве кофермента в этой реакции. PMID 8906267 - это ссылка на пабмед, в некоторых частях буду их прописывать.

• чем выше уровень стресса тем ниже уровень B6 (pmid: 5924468; pmid 8541642)
• важно знать, что B6 так же являетя кофактором нескольких реакции в пути нейротрансмиттеров мозга, включая два фермента необходимые для синтеза ГАМК и глутамата.
• у пиридоксинзависимых детей (B6-зависимых) с эпилепсией низкие уровни В6 приводили к ОЧЕНЬ заметному повышению уровня глутамата в мозге (PMID: 5583284)
• + ко всему вышенаписанному понимаем, что именно так же B6 вовлечён в механизм депрессии из-за того, что они является кофактором фермента, который канализирует последний этап биосинтеза серотонина (PMID: 26648330; PMID:28255313)

То есть, мы понимаем, что низкий уровень NAD+‚ дефицит триптофана и B6, высокий глутамат- это совсем не хорошо.

Раз заговорили о B6, добавлю, что снижение уровня B6 так же связано с дефицитом гуморального и клеточного иммуного ответа, включая дифференцировку и созревание лимфоцитов.

Много пишу о B6, чтобы была понятна корреляция B6 и уровней NAD+ далее.

В анализе на органические кислоты есть такой метаболит кинуренового пути (из триптофана, из которого образуется NAD внутри организма) - квинолиновая кислота. Ее уровни увеличиваются во время воспаления (которое в свою очередь может быть опосредствовано несколькими путями). На высоких уровнях она так же является нейротоксином. Выработка высоких уровней квинолиновой кислоты приведет к сильнейшему снижению уровней NAD+.

Важно: если уже есть НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ то потребности в NAD+ увеличивается во много раз... a NAD+ уже в дефиците.

Еще по орг кислотам:

• Пиколиновая кислота (органическая кислота) на нормальных уровнях с нормальным уровнем цинка(!) в организме оказывает благоприятный эффект на превращение триптофана NAD+
• Высокие уровни пиколиновой кислоты как сами по себе, так и с дефицитом цинка в организме, могут стать токсичными('!) и так же будут коррелировать с низким уровнем NAD+ в организме.
  + метаболит пиколиновой кислоты растёт при дефиците селена, а селен - это кофактор глутатиона - нашего клеточного детоксификатора)

Фосфорибозилтрансфераза квинолиновой кислоты (ФРТКК) - это фермент который нужен, чтобы обеспечить нейропротекцию против токсичности, вызванной квинолиновой кислотой, связанной с  нейродегенеративными заболеваниями, в том числе включая:

• эпилепсию 
• болезнь Хантингтона (PMID: 18080815)
• болезно Альцгеймера (PMID: 28386767 + ещё интересным будет PMID: 12396664 и PMID: 20003262)

Это магний зависимый фермент(!). Магний нужен ото всюду, и трансдермальный и внутрь. Важно попробовать вводить магний треонат (хотя в некоторых случаях он может не идти и давать обратную реакцию в виде возбуждения). Но пробуйте, он проникает через гематоэнцефалический барьер.

С прекурсором NAD+ триптофаном - все более-менее понятно.

Кроме триптофана, NAD+ может быть синтезирован из кислотной, амидной или рибозидной формы ниацина B3. Хотя нам привычнее называть именно никотиновую кислоту - ниацином, на самом деле каждая из этих форм по сути является ниацином (просто в разной форме). Ещё никотиновую кислоту
называют ‘горячим ниацином'. Почему горячим и что там горячит- разберём.

Влияние прекурсоров NAD+:

• питательные и терапевтические преимущества, связанные с поддержанием уровней NAD+ в тканях/органах/клеточках, добавление либо NAD+, либо NADH, либо их предшественников- представляют собой потенциальную терапевтическую стратегию для замедления процесса старения и/ или улучшения лечения дегенеративных (и возрастных в дегенеративных) заболеваний.
• NAD и NADH могут неэффективно метаболизироваться через кишечник. Это важно.
• кроме того, NADH может не окислиться до NAD+ в организме
• на сегодняшний день внутривенная инфузия NAD+ является единственным признанным эффективным средством клинического системного увеличения уровней NAD+
• и конечно предшественники NAD+ дадут существенные преимущества в увеличении его уровней

Никотиновая кислота: эффекты. ’Горячий’ эффект NA(никотиновой кислоты)

• кислотная форма ниацина
• обычно назначается для лечения гиперлипидемии ?? ежедневное потребление 1-3 г снижает уровень триглицеридов в крови и ЛПНП, одновременно повышая уровень уровень ЛПВП- то есть благоприятно регулирует соотношение ЛПНП:ЛПВП (PMID: 17620858, PMID: 21291702).
• Именно никитиновая кислота эффективно повышает внутриклеточные уровни NAD+ в клетках головного мозга
• у никитиновый кислоты есть особенный эффект- покраснение кожи, у кого-то вплоть до крапивницеподобного эффекта. Этот эффект возникает из-за ниацинно-опосредованной стимуляции G-белка (его назвали NM74A) в некоторых иммунных клетках ?? так вот это стимуляция приводит к превращению омега-6 метаболита арахидоновой кислоты в простагландин Е2 ?? стимулируя расширение сосудов и капилляров кожи ?? вызывая покраснение кожи.
• RUP25 - белок рецептор, который отличается от HM74A всего-то одной аминокислотой - так же ассоциируется с супер экстремальными реакциями покраснения кожи.

'Skin flushing'  эффект или покраснение кожи после приема никотиновой кислоты является биологическим маркёром доступности полиненасыщенных жирных кислот. Знаете что самое интересное? То, что чувствительность к ниацину обратно коррелирует с выраженностью симптомов депрессии. То есть: чем выше уровень депрессии - тем  меньше эффект покраснения после стимуляции ниацина.

С одной стороны можно объяснить это тем, что при депрессивных расстройствах ПНЖК снижены в организме ?? но ведь это только вершина айсберга. Краснота кожи от ниацина - это маркёр общей изменённой передачи сигналов простагландинаи фосфолипида.

Очень много исследований по этому поводу ведётся на кафедре психиатрии в Friedrich-Schiller-University Jena в Германии. Кстати, у мужчин флэш эффект ниже,
чем у женщин, и с возрастом он так же снижается. Вывод: если вы краснеете на никотиновой кислоте - ЭТО ХОРОШО.   

Заметки:

• На повышенных уровнях NA (никотиновая кислота) улучшают целостность генома (❗️)
• дефицит ниацина нарушает клеточный цикл и вызывает отсроченную репарацию ДНК, накопление одно- и двухцепочечных разрывов, разрыв хромосом, ‘поломку’ и неисправность теломер, развитие онко.
• лечение никотиновой кислотой задерживает канцерогенез, повышает эффективность восстановления после облучения в клетках меланомы и улучшает функцию нейронов после гипоксического инсульта (PMID: 27164826; PMID: 28216063)

Никатинамид- терапия. Никатинамид и метилирование

• это амидная форма ниацина

Секретные свойства NAM:

• в коже (в дермальных фибробластах) никотинамид способен защищать процессов окислительного стресса и нарушения гликолиза + никатинамид увеличивает эффективную работу митохондрии.
  ..в то время, когда окислительный стресс, вызванный ультрафиолетом может нарушать эти процессы

❗️Местное применение никатинамида УСПЕШНО используется для лечения воспалительных процессов при заболеваниях кожи, включая розацеа, аутоиммунные буллезные дерматозы и прыщи.

• ВЗ в форме никатинамид предотвращает и замедляет прогрессирование нескольких типов диабета 
• уже  сейчас используется в качестве потенциальной терапевтической стратегии для ограничения повреждения сосудов и ишемии головного мозга и  других тканей в ответ на гипоксическое и/или хемотоксическое повреждение ?? эти исследования уже на этапе клинических испытаний, коллеги делились, что результаты поражают

Раз пошла такая песня про — NAM и кожу, добавлю:

• NAM так же уже как 10 лет используется для поддержания целостности кожных покровов, снижения уровня кожного сала, УМЕНЬШЕНИЯ ГИПЕРПИГМЕНТАЦИИ и покраснений
• прероральный NAM значительно снижает актинический кератоз (PMID: 22297641)

Никатинамид способен снижать метилирование, истощать метил; способен выравнивать метилирование - зависит от конкретной метаболомики; он способен ингибировать некоторые ферменты, а некоторые активировать. То есть никатинамид самостоятельно ‘для себя попить чтобы увеличить NAD+' я не рекомендую, у него очень точечная направленная работа, нужно понимать при каких обстоятельствах его  применять.Если с умом - то добавка шикарная.

Интересный момент про никатиномид и метилирование:

• в метаболизме никатинамида задействован фермент NNMT ?? активность этого фермента контролирует концентрацию SAMe в клеточке нейрона ?? понимает это как "сигнал голодания" ?? поэтому это к-ка вызывает аутофагию (катаболический процесс, важный для балансирования источников энергии и гомеостаза всех клеток) ?? в следствии чего эти процессы могут снижать процессы нейродегенерации

❓ЗАГАДКА: когда речь идет о трех Д: дерматите, диареи и деменции- какое заболевание первым приходим на ум? Правильно- это пеллагра. Какое отношение пеллагра и ‘пеллаграподобные состояния’ имеют к балансу NAD + / NADН давайте разберемся вместе. • Пеллагра-это синдром, который может развиться в течение 60 дней после длительно дефицитной диеты с отсутствием свободных запасов никотиновой кислоты или никотинамида, то есть В3. Пеллагра характеризуется ✔️выраженной темной пигментной кожной сыпью и ✔️тремя Д-дерматитом, диареей и деменцией. Лица с диагнозом спровоцированной пеллагрой деменции(такая к сожалению есть и очень помолодела за последнее десятилетие) могут успешно лечиться на ранних стадиях заболевания. Однако нескорректированная пеллагра приводит к необратимому неврологическому повреждению(❗️). ‼️Это возникает в первую очередь за счет снижения NAD + (производства и доступности), и его фосфорилированной формы НАДН, которые являются важнейшими кофакторами и субстратами для многочисленных биологических процессов.

‼️Очаговое сокращение доступности НАД+ из-за увеличенного оборота или уменьшенного синтеза (например:

✔️ при низком уровне триптофана, или высоком уровне фенилаланина, который конкурирует с триптофаном за поступление в мозг)
✔️ высоком уровне квинолиновой кислоты(из-за воспаления/амилоидных бляшек/высоком кортизоле/вирусной нагрузке/паразитоза/ отравлении фталата)
✔️высоком уровне пиколиновой кислоты (при дефиците селена/ воспалении) может также быть основой для патологии.

• В настоящее время пеллагра является редким заболеванием, о котором сообщалось в тяжелых случаях алкоголизма и анорексии или недоедания в слаборазвитых странах, ❗️однако состояния подобные пеллагре (дефицит есть, но не такой значительный) встречаются куда чаще, чем мы можем себе представить.
• Неэффективное производство NAD+ , когда катаболизм превышает анаболизм, может вызывать клеточную дисфункцию просто из-за недостатка ниацина в рационе. Снижение доступности триптофана (о котором писала выше), особенно после хронической иммунной активации или в отсутствие диеты, богатой триптофаном (мясо, рыба, яйца ) также могут быть связаны с развитием пеллагры и пеллагроподобными проявлениями.
• Повышенная активация астроцитов и мононуклеарных фагоцитов (❗️) стимулирует катаболизм триптофана для поддержания уровней NAD+ на ранних стадиях иммунной активации. ‼️Однако длительная иммунная активация приводит к избыточному привлечению и активации макрофагов, уменьшая снабжение NAD+ астроцитами в нейронах, что приводит к пеллагра-подобной нейрональной дисфункции, которая может быть обратимой в краткосрочной перспективе.
• Хорошо известно, что концентрации NAD+ увеличиваются в условиях, связанных с уменьшением энергетических нагрузок.
  ✔️К ним относятся: голодание, снижение приема сахара, ограничение калорийности и физические упражнения.
  ✔️Однако, уровни МАР + могут снижатся на диете с высоким содержанием жиров, а также при общем старении и клеточном старении
  ✔️Именно хроническое накопление окислительного стресса и воспаления в пожилом возрасте является основной причиной снижения NAD+
• ДРУГИЕ ПРИЧИНЫ СНИЖЕНИЯ NAD+ и дисбаланса NAD+/NADH:
  ❗️при увеличении циркулирующих воспалительных цитокинов + при плохом иммунном ответе + наблюдаем увеличение внутриклеточного кальция = снижение NAD+
  ❗️чрезмерное повреждение ДНК в результате воздействия свободных радикалов или ультрафиолетового излучения
  ❗️снижение уровня NAD+ является основным фактором, способствующим процессу старения, и связано с патогенезом ряда возрастных дегенеративных заболеваний, поражающих сердце, мозг, печень, почки и кожу.

‼️Все есть яд и все есть лекарство‼️

Положительная регуляция анаболизма NAD+ может также соответствовать двухфазной дозе / реакции гормезиса ?? т.е. когда нервные клетки подвергаются
клеточному стрессу, который может возникнуть из-за ишемического инсульта или цитотоксинов, таких как глутамат, увеличение уровней NAD+ может обеспечивать как полезные, так и вредные эффекты, которые могут зависеть от дозы и продолжительности администрации относительно цитотоксического стимулятора.

‼️Фармакологические дозы как NA, так и NAM также предоставили существенные терапевтические преимущества для заболеваний: липидный дисхомеостаз,
ревматоидный артрит, диабет | типа, колит, рассеянный склероз и шизофрению как на моделях животных, так и в клинических условиях.

‼️NAD+ может также улучшить жизнеспособность клеток, усиливая активность сиртуина и / или улучшая энергетический обмен.

‼️Хорошо известно, что NAD+ (в частности, соотношение NAD+ /NADH) является основным регулятором клеточной биоэнергетики

‼️NAD+ необходим для того, чтобы происходили фундаментальные биологические процессы, но организм ограничен, так как уровни NAD+ снижаются с возрастом.

‼️NAD+ является важнейшим требованием для функции сиртуинов, группы белков, которые участвуют в качестве важных регуляторов долголетия ?? если сиртуины не имеют доступа к NAD+, они не смогут работать нормально.

✔️Но отношение NAD+ /NADH довольно сложно и может очень сильно различается в разных местах внутри клетки.

✔️Известно, что NAD превращается между окисленной формой NAD+ и восстановленной формой NADH во время распада питательных веществ ?????? т.е. внутриклеточное окислительно-восстановительное состояние NAD+ /NADH отражает метаболический баланс клетки в выработке энергии АТФ (посредством окислительного фосфорилирования в митохондриях и / или гликолиза в цитозоле)

❗️Требования организма к NAD+ и NADH влияют на соотношение между ними, что может оказывать различное влияние на здоровье клеток и биологические процессы
‼️Например, чрезмерное потребление алкоголя уменьшит соотношение NAD+ / NADH в цитоплазме из-за избыточного превращения NAD+ в NADH для окисления
алкоголя. Этот сдвиг может быть важным в развитии проблем со здоровьем, связанных с алкоголем, поскольку хроническое снижение соотношения NAD+ / NADH может привести к неправильной работе самой клетки(замечали как быстро стареют женщины страдающие алкоголизмом?)